論文タイトル
A synergistic generative-ranking framework for tailored design of therapeutic single-domain antibodies
出典
要旨
筆者らは拡散モデルベースの抗体に新規機能を付与する設計手法 TFDesign-sdAb を提案し、sdAb にProteinA 結合性を付与する応用例を紹介しています。
解説など
彼らの設計手法は、構造と配列を同時生成する手法です。本手法の特徴を整理すると以下のとおりとなります。
1. モデル構成
IgGM（構造生成） + A2binder（親和性評価）の生成・選別統合型フレームワーク
2. 設計対象領域
CDRだけでなくFR（フレームワーク領域）も同時に最適化
→ Protein A 結合サイトのような非抗原結合部位をターゲットとする機能付加が可能
3. 目的機能
sdAb への ProteinA 結合能の付与という実用的かつ未開拓の設計課題に AI で初めて取り組んだ
IgGM は抗原とそのエピトープ構造を入力として、抗体配列と構造を同時に生成します。
- ESM-PPI
- Inter-chain Module
- Structure-Encoder
という３種類のネットワークから、入力の進化情報や構造情報の特徴量抽出を行うことで生成の精度を向上させています。
A2binder は、抗体の VH/VL と抗原のアミノ酸配列から親和性スコア（Kdのようなスカラー値）を出力します。
この２つのモデルはいずれも、ファインチューニングが可能です。本論文では、親の sdAb の抗原結合結合能を保持しつつ、FR に ProteinA 結合活性を付与する、というお題の中で TFDesign-sdAb を活用しています。SAbDab や親抗体の構造情報、また自身が取得した ProteinA 親和性データを学習してその精度を高めています。
実際に、ファインチューニングしたモデルで IgGM による ProteinA との複合体における構造予測精度を検証すると AF3 より高かったとのことです。さらに既知の ProteinA 非結合性の sdAbを鋳型に、 TFDesign-sdAb で設計することで、ProteinA 結合性を示す改変体を100%のヒットレートで取得することに成功しています。
