論文タイトル
AI-guided design and ex vivo validation of nanobodies targeting aggregation motifs of intrinsically disordered protein tau
出典
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www.biorxiv.org
要旨
タウタンパク質の凝集コアであるVQIVYKモチーフを標的に、物理モデルとAIを組み合わせてナノボディを設計し、in vitroおよびヒト脳組織で結合性を検証した研究です。
解説など
本研究は、「構造が固定されていないタンパク質（IDP：intrinsically disordered protein）」に対して、どのように抗体を設計するかという難題に挑んだものです。具体的には既存抗体の親和性を増強するという問題設定で、取り組んでいます。標的はIDPとして知られるタウタンパク質です。
大きく3ステップの設計戦略が取られています。
① ターゲット（VQIVYK）の構造理解
- 分子動力学シミュレーション（MD）で100種類の構造をサンプリング
- エネルギー分布も評価（653.15–809.62 kJ/molなど）
→ 低エネルギー構造を設計に利用する
→ 局所的な相互作用（Tyrとのπ相互作用、Lysとの静電相互作用など）をスコアリングで重視する方針を立案
② AIによるナノボディ設計
- 既存のタウ結合ナノボディ（WIW scaffold）をテンプレートに
- CDR3領域（抗原認識の中心部分）だけを設計対象に ProteinMPNN で145候補を生成
- 入力構造が複合体モデルか、ナノボディ単体か不明
- AlphaFold2で構造予測
- HADDOCKでドッキング評価
③ スコアリングと選抜
- 結合性（40%）
- 安定性（30%）
- 開発適性（30%）
を組み合わせた指標でランキング
結果
ELISAでのタウ結合評価では、
- NT1：148.9%
- NT2：140%
という結果が得られています（基準抗体を100%とした場合）。
また、ヒトアルツハイマー病脳組織での評価では、
- NT1：236.1%
- ポジティブコントロール：222.9%
とのことで、NT1がコントロールを上回る結合を示しています。
設計数も少なく効果も限定的ですが、知見の少ないIDPに対するバインダー設計の手順として参考になる文献です。
