【抗体デザイン】AfDesignで抗体をデザイン！

論文タイトル

Antibody Complementarity-Determining Region Sequence Design using AlphaFold2 and Binding Affinity Prediction Model

出典

500 Internal Server Error

確認したいこと

深層学習を用いたタンパク質デザイン手法をベンチマークしています。

要旨

AfDesign による “binder hallucination”を、抗体のCDRデザインに適用した論文報告です。

解説など

東工大の大上研究室からのレポートです。過去には、Solubility-aware AfDesign などを、AfDesign 関連のツールとして開発しています。

GitHub - ohuelab/Solubility_AfDesign: Controlling the usage of hydrophobic residues on AfDesign for binder peptide design with AlphaFold hallucination protocol

Controlling the usage of hydrophobic residues on AfDesign for binder peptide design with AlphaFold hallucination protocol - ohuelab/Solubility_AfDesign

本論文で筆者らは、抗原結合性の向上を目指して、AfDesign を用いて抗体の CDR をデザインしています。AfDesign は、AlphaFold2 (AF2) のネットワークと、予測構造の評価指標（pLDDT, pAEなど）から、hallucination を利用してタンパク質をデザインする手法です。

本論文では、AfDesign による抗体デザインを次の手順で実行しています。

標的抗原のタイプと、バインダータンパク質の配列長を指定する
バインダー配列をランダムに生成する
AF2で構造を予測し、pLDDT, pAE, Cβダイアグラムを取得する

AFのアウトプットから算出される損失を最小化するように、バインダーのアミノ酸配列を更新する

Cβダイアグラムは、複合体鎖間の Cβ 距離マトリクスから算出された値です。

筆者らはデザインされたタンパク質のΔΔGを、DDG Predictor というツールで計算して、デザイン精度を確認しています。

結果として、まずデザインアルゴリズムの最適化のため、損失関数の評価をおこなっています。pLDDT, pAE, Cβ ダイアグラムのそれぞれを損失に含めたときの予測精度を評価したところ、この3者をいずれも含む損失が、最も効率的に親和性を増強したことが示されました。実際には、pLDDT と pAE は Cβ ダイアグラムの値と相関性を示すため、追加することによる改善効果は、そこまで高くなかったとのことです。

筆者らは、このデザインツールを複数の抗原結合予測に適用し、デザイン後の親和性増強バリアントのヒットレートを、ランダムデザインした時と比較しています。AfDesign の方が、効率的に増強改変を探索できていますが、そこまで改善効果は高くないというのが個人的な印象です。

Cβ ダイアグラムの活用や、DDG Predictor による評価など、大変デザインの参考になりました。