論文タイトル
Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia
出典
要旨
グルコース濃度に応じてインスリンの活性が変化する分子創成を報告した論文です。
解説など
デンマークの製薬企業 Novo Nordisk からのレポートです。彼らは糖尿病や肥満症、血友病などに対する創薬研究と開発に強みのある製薬企業です。筆者らはこの論文で、糖尿病の治療薬として生体内のグルコース濃度に応答して活性が変化するインスリン分子の創成に成功しました。
インスリンによる血中のグルコース濃度は厳密に制御する必要があります。糖尿病の患者さんは食後などグルコース濃度が高いときには 20 – 30 mM の濃度にまで達する一方で、この濃度が 3.9 mM を切ると逆に低血糖障害が現れてしまいます。この範囲の濃度にグルコース濃度を収めることが重要で、食事による濃度変動も加味してインスリン薬の投与量を厳密に制御することは通常困難です。すなわち、グルコースの血中濃度に依存してその活性が変わるインスリンには非常に大きなニーズがあります。
筆者らが創成した分子は、インスリンの活性ドメインに、グルコシドとグルコシド結合分子である macrocycle が連結しています（薬剤名：NNC2215）。NNC2215は、血中のグルコース濃度が低いときには近接効果により分子内のグルコシドが macrocycle に結合して、そのマスク効果でインスリンの活性をブロックするのですが、グルコース濃度が高まると macrocycle は血中グルコースと結合し open-state に変化するのでインスリンの活性が回復します。
in vitro の試験から、この分子はグルコース濃度 0-20 mM の変化で活性が 12.5 倍上昇し、リアルな状況を加味した 3-20 mM の変化では 3.2 倍の活性上昇を示すことが明らかとなりました。ラットや豚を用いた動物試験でもその濃度依存的な活性は示されており、今後の展開が期待されるデータとなっています。
至適濃度でスイッチするように分子を最適化したデザインの戦略も知りたいところです。
