論文タイトル
Protein CREATE enables closed-loop design of de novo synthetic protein binders
出典
Protein CREATE enables closed-loop design of de novo synthetic protein binders
Proteins have proven to be useful agents in a variety of fields, from serving as potent therapeutics to enabling complex catalysis for chemical manufacture. How...
www.biorxiv.org
要旨
Inverse folding model を用いた Insulin receptor バインダーデザインの実施例です。
解説など
カリフォルニア工科大学からのレポートです。
本論文では、バインダーの計算機デザインにおける AF3 の iPTM はスクリーニング指標として不十分であることから、ファージディスプレイベースの enrichment ratio で評価することを推奨しています。
筆者らは過去にも Foldtuning という別のデザインストラテジーを提案していました。
Unexplored regions of the protein sequence-structure map revealed at scale by a library of foldtuned language models
Nature has likely sampled only a fraction of all protein sequences and structures allowed by the laws of biophysics. However, the combinatorial scale of amino-a...
www.biorxiv.org
こちらは、既存の PLM から望みのフォールドを優先的に生成させることを目的に、特定のフォールドをもつ配列で PLM をファインチューニングするアプローチです。
筆者らは、上記とは別に今回 generator-scorer アプローチというデザイン戦略を採用して、上記のFoldtuning で設計されるデザインとの違いを検証しています。
generator-scorer のデザインストラテジーは以下のとおりです。
- 天然リガンドと受容体の相互作用骨格構造を鋳型に inverse folding model (ESM-IF) で配列を再設計
- AF2 の iPTM で実験評価に進める配列を選抜
- ファージディスプレイパニングと Miseq による配列解析で各配列の Enrichment ratio を算出
このデザイン手法に、CREATE (Computational redesign via an experiment-augmented training engine)と命名していますが、既報の手法と比べて個別技術に特質した点はありません。
Insulin receptor バインダーを上記の手法でデザインした事例から、以下のような知見が得られています。
- Generator-scorer は Foldtuning と比べて、バインダーのヒットレートが高い
- Generator-scorer は Foldtuning と比べて、unpaired cysteine が少ない
- Generator-scorer は Foldtuning と比べて、鋳型の結合様式が保存されていない
- Generator-scorer で生成した配列は、iPTM が低くても結合活性が高いケースが存在する
