論文タイトル
Nanodesigner: resolving the complex-CDR interdependency with iterative refinement
出典
要旨
ナノボディのデノボデザインにおいて、従来の dock and optimize アプローチにEMアルゴリズムを適用し設計と構造予測を反復することで、設計の成功確度を高めた設計パイプライン NanoDesigner を開発した論文です。
解説など
DiffAb や ADesigner のような抗体設計手法は、RFAntibody とは異なり、既存の複合体構造からCDR配列を最適化する dock and optimize アプローチです。したがってデノボデザインにこれらの手法を活用する場合は、CDR設計には複合体構造が必要なのに、複合体構造予測にはCDRが必要という「鶏と卵」状況が発生します。
著者らが開発した NanoDesigner という新しいフレームワークは、Expectation-Maximization (EM) アルゴリズムを応用し、CDR設計と複合体予測を交互に実行することで配列を最適化する手法です。本手法では、以下の２ステップを交互に行います。
- E-step: 既存のCDRH3推定に基づきナノボディ–抗原複合体をドッキング（HDOCK使用）
- M-step: その複合体を入力として新しいCDRH3配列を生成（DiffAbやADesignerを利用）
内部の構造予測や配列設計には、下記に示すような既存の手法を組み合わせて活用しています。
- 構造予測: IgFold
- ドッキング: HDOCK（エピトープ情報をガイドに利用）
- CDR生成: DiffAb（diffusion model）, ADesigner（GNNベース）
- サイドチェイン最適化: Rosetta
本論文では NanoDesigner をインシリコのメトリクスで評価した結果が示されています。CDR生成には、DiffAbとADesigner の２つの選択肢がありますが、ADesigner の方が天然の抗体配列・構造として妥当なモデルを生成するものの、DiffAb の方が ΔG で示される抗原結合活性が高いモデルを生成できるとのことです。
NanoDesigner による EMアルゴリズムでは、FoldX による ΔG を指標に最適化が進行しますので、EM反復によりさらにΔGが改善されます。評価指標と最適化指標が同一のメトリクスであるため、正しい方向に最適化されているか実験的に検証されることが望ましいですが、本文でウェットの評価結果は示されていません。
