【抗体デザイン】Hallucination 型の抗体デノボデザイン手法 Germinal を紹介！

Efficient generation of epitope-targeted de novo antibodies with Germinal

新しい抗体デザインフレームワーク「Germinal」の開発と実験的検証を報告した論文です。

抗体スキャフォールドのデノボ設計かつオープンソースの手法は少なく、RFantibodyはその代表例です。

本論文で紹介された「Germinal」は、RFantibodyのような拡散モデルベースの手法ではなく、BindCraft に代表される AlphaFold-Multimer を利用した Hallucination 型の生成手法になります。

Germinalは構造予測モデル AlphaFold-Multimer (AF-M) と抗体特化言語モデル IgLM を統合した新しい生成フレームワーク。
具体的には：
- AF-M → 標的抗原との複合体構造を予測し、iPAEを指標にCDRがエピトープに正しく結合するように誘導
- IgLM → 自然抗体に近いCDR配列を生成するようにモデルの対数尤度バイアスをかける
双方の勾配（gradient）を同時に最適化し、「構造的に妥当」かつ「自然抗体に近い」配列を生み出す

具体的には、Germinal は 3段階のパイプラインで構成されます：

1. デザイン段階：構造・配列の同時最適化

入力
- 標的抗原の構造（多くの場合 AlphaFold3 予測構造を使用）
- 抗体のフレームワーク構造（既知の安定枠組み）
- 設計対象は CDRループのみ、フレームワークは固定。
勾配ベースの最適化
- AF-M: 複合体構造を予測し、CDRが標的エピトープに結合するように評価。
- IgLM: 自然抗体配列に近いCDRを高スコア化。
- 両者の勾配を同時に計算し、シーケンスを更新（勾配反転による “inversion of AF-M” の発展版）。
カスタム損失関数（loss functions）
1. Paratope loss: CDR残基が主に結合界面を形成し、フレームワーク残基が直接結合に寄与しないよう制御。
2. Secondary structure loss: CDRがα-ヘリックスやβストランドに偏らず、柔軟なループ構造を取るよう誘導。
  - これは天然抗体CDRの柔軟性（高特異性や広い認識能に寄与）を再現するため。
探索方法
- 「Logits → Softmax（温度アニーリング） → Semi-greedy」の三相プロセスで配列をサンプリング。
- これにより、初期は多様な配列を探索し、徐々に高スコア解に収束。