【de novoデザイン】TERMsを利用したグラフベースのタンパク質デザイン手法を紹介

論文タイトル

Neural Network-Derived Potts Models for Structure-Based Protein Design using Backbone Atomic Coordinates and Tertiary Motifs

出典

Neural Network-Derived Potts Models for Structure-Based Protein Design using Backbone Atomic Coordinates and Tertiary Motifs
Computational protein design has the potential to deliver novel molecular structures that can function as binders or catalysts. Neural network models that use b...
www.biorxiv.org

確認したいこと

深層学習を用いたタンパク質のデノボデザイン手法

要旨

既存のGNNモデルにTERMを活用した、タンパク質デザイン手法TERMinatorを提案した論文です。

用語

  • TERMs: Tertiary Motifs
  • GNN: graph neural network
  • NSR: native sequence recovery
  • TIC: TERM Information Condenser
  • GPME: GNN Potts Model Encoder
  • MPNN: Message Passing Neural Network
  • GVP: Geometric Vector Perceptrons

解説など

背景

これまでに、グラフベースニューラルネットワーク（GNN）を用いたタンパク質デザイン手法が、多数報告されています。従来のGNNベースの手法には、以下の課題点が存在しました。

  • 非常に多数のモデルパラメータを使用するため、訓練データに応じてモデルがオーバーフィッティングする傾向にある
  • 残基の出現確率を予測するモデルであるため、特定の目的をもつタスクに適用できない（残基間相互作用の探索や、高い溶解度を持つタンパク質を設計するなど）

本手法の特徴

上記の課題を解決するために、筆者らはTERMsに着目しました。

本ブログでも、これまでにTERMsに関連する記事を複数紹介しています。

【タンパク質構造解析】3次構造モチーフ『TERM』について
論文タイトルTertiary alphabet for the observable protein structural universe出典Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Nov ...
www.biospace.info
2022.03.30
【de novo design】TERMを組み合わせてバインダーをデザインする方法
「tertiary motifs(TERM)」を組み合わせることで、標的タンパク質に結合する分子をin silicoでデザインする手法を紹介します。
www.biospace.info
2022.07.12

TERMを用いることで、配列と構造間の関係を定量化することができます。したがって、タンパク質の統計的なエネルギーポテンシャルを定量化することが可能です。

筆者らはGNNモデルにTERMを利用しました。これにより、従来のGNNモデルに比べて以下の改善が期待されます。

  • 固定セットの骨格座標に依存しない構造特徴づけであるため、オーバーフィッティングを軽減できる
  • エネルギー関数を出力するモデルの方が、配列を直接出力するモデルよりも、柔軟で多くのアプリケーションに利用できる

筆者らが開発した手法（TERMinator）では、TERMに由来するデータを入力して骨格座標の特徴を抽出し、エネルギー関数(Pottsモデル)を出力します。

ポッツモデルとは

ポッツモデルとは、スピンがとり得る状態に関するモデルです。

https://www.nms.ac.jp/var/rev0/0005/3210/45thebulletin_hiroshi_fujisaki_3.pdf

本論文では、エネルギーランドスペースを単一残基や残基ペア単位の貢献度に分解して記述するために、Pottsモデルを利用しています（深層学習モデルの1種ではない）。

筆者らは、TERMsを利用したTERMinatorとともに、座標情報のみを利用するCOORDinatorを活用し、本論文の中で両者の違いを比較しています。

  • TERMinator: TERMと座標情報を利用するアーキテクチャ
  • COORDinator: 座標情報のみを利用するアーキテクチャ

訓練用データセットには、以下の二種類が使用されました。

  • Ingraham Dataset：CATHトポロジー5に使用された一本鎖タンパク質構造のデータセット
  • Multichain Dataset：新しく作成した多鎖タンパク質構造のデータセット

TERMinatorの検証から、以下の得られています。

  • 配列の回収率は、既報のベンチマーク手法（dTERMenやStructured GNN）と比べて高い。
  • 複雑性の低い配列を生成する傾向がある（単一アミノ酸が高頻度に出現するなど）。
  • TERMinatorによって設計された構造は、Alphafoldの予測構造と高い精度で一致した。
  • 低い回収率でもAlphafold予測構造と一致した配列が存在することから、回収率による予測精度の判断は信頼性が低い可能性がある。
  • COORDinatorと比較し、高い配列回収率を示した。
  • COORDinatorと比較し、計算コストが高い（TERMinator: 4分/残基、COORDinator: 73μ秒/残基）
  • 出力されるPottsモデルをもとに、タンパク質の結合親和性（結合エネルギー）を予測できるか検証したところ、FoldX, Rosetta, dTERMenとほぼ同等の予測成績を示した。Multichain Datasetを利用したモデルの方が精度が高かった。
  • 実験データをもとに、予測精度を向上ためにモデルをファインチューニングすることが可能である。

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