論文タイトル
Ig-VAE: Generative Modeling of Protein Structure by Direct 3D Coordinate Generation
出典
Ig-VAE: Generative Modeling of Protein Structure by Direct 3D Coordinate Generation
While deep learning models have seen increasing applications in protein science, few have been implemented for protein backbone generation—an important task in ...
www.biorxiv.org
確認したいこと
- 深層学習を利用した、タンパク質デザイン手法
要旨
抗体構造を計算機でデザインする深層学習モデル、Ig-VAEを提案した論文です。
用語
GAN: Generative Adversarial Network
解説など
筆者らは、過去に距離行列表現を用いて、64残基のタンパク質骨格構造を生成するVAEモデルを報告しています。
Generative modeling for protein structures
papers.nips.cc
このモデルには、以下３つの課題が存在していました。
- 生成された距離行列はユークリッド距離として有効ではなく、完全な3D座標を生成できない
- 距離行列表現の冗長性に起因して、ねじれ分布の信頼性が低い
- 科学的に非現実的なデザインが散見される
そこで、Ig-VAEという、残基間距離ではなく、原子座標を直接生成するVAEモデルを開発しました。Ig-VAEにより抗体構造に特化して、信頼性の高いタンパク質構造の設計を目指しています。
VAEモデルの訓練データは、抗体構造データベースであるAbDbから取得した10,768の抗体構造です。各タンパク質構造を距離行列としてエンコードし、モデルを構築しています。
生成モデルの性能評価
無作為に生成した500の抗体構造の、ねじれ角・残基間距離・結合角などの分布を確認したところ、実データと比較して良く一致したとのことです。
また、生成された構造は広い空間に分布しており、新規のループ形状を有していました。同時に、エネルギー的にも安定で、IgG特有の構造的な特徴は保存されています。
さらに筆者らは、Ig-VAEでSARS-CoV2バインダーを創生することも試みています。スキャフォールドにはシングルドメイン抗体の構造を利用しています。デザインの流れは下記のとおりです。
- Ig-VAEの潜在空間から5000の構造をサンプリングする
- PatchDockを用いて、生成された構造をSARS-CoV2 RBDに対してドッキングする
- ドッキングできる抗体構造を選抜し、FastDesignで結合界面の配列を最適化する
実験的に抗原への結合が確認されたデータは示されていないものの、計算上で結合自由エネルギーの高いクローンを選抜できたとのことです。
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